Os historiadores indicam Thucidides, em Atenas, durante o quinto século antes de Cristo, como o primeiro a relacionar a imunidade a uma infecção, que ele chamou de "peste" (mas que provavelmente não era a peste bubônica que conhecemos atualmente). O conceito de imunidade pode ter existido a muito mais tempo, conforme sugere o antigo hábito chinês de tornar as crianças resistentes à varíola fazendo-as inalar pós obtidos de lesões cutâneas provenientes de pacientes em recuperação dessa doença.

Historicamente, o primeiro exemplo claro de manipulação do sistema imune sob condições controladas, foi o da vacinação bem-sucedida contra a varíola, por Edward Jenner. Esse médico inglês notou que as ordenhadoras que se recuperavam da varíola bovina jamais contraíam a mais grave varíola humana.

Com base nessa observação, ele injetou o material de uma pústula de varíolas no braço de um menino de 8 anos. Quando, mais tarde esse menino foi intencionalmente inoculado com varíola, a doença não se desenvolveu. O tratado de Jenner sobre vacinação (do latim vaccinus, das vacas) foi publicado em 1798.

Este levou a aceitação generalizada desse método para induzir imunidade contra doenças infecciosas, e a vacinação persiste como método mais eficaz para evitar infecções.

Desde 1960 tem havido notável transformação do nosso conhecimento sobre o sistema imune e suas funções. Os avanços nas técnicas de culturas de células (incluindo a produção de anticorpos monoclais), na imunoquímica, na metodologia de DNA recombinante, na cristalografia de raio x , e na criação de animais geneticamente alterados ( especialmente o camundongo transgênico e o nocaute) promoveram a imunologia de uma ciência em grande parte descritiva para outra, na qual os diversos fenômenos imunes podem ser explicados em termos estruturais e bioquímicos.