O envenamento da cadeia respiratória se dá basicamente através de dois grupos de substâncias, os inibidores dos complexos de transporte e os desacopladores da cadeia.

 

Inibidores da fosforilação oxidativa

               Propriedades e ações de um inibidor podem ajudar a identificar aspectos do mecanismo de uma enzima. Muitos detalhes dos mecanismos transporte de elétrons e da oxidação fosforilativa foram conseguidos através de estudos dos efeitos de inibidores particulares. As figuras que a seguir apresentam as estruturas de alguns inibidores do transporte de elétrons e da fosforilação oxidativa.

 

Inibidores dos Complexos I, II e III bloqueiam o transporte de elétrons

               Rotenona é um inseticida comum que inibe fortemente  a NADH - UQ redutase. A rotenona é obtida das raízes de diversas espécies de plantas. Ptericidina, amital e outros barbituratos, agentes , e o Demerol também exercem suas ações inibitórias nesse complexo enzimático. Todas essas substâncias parecem inibir a redução da coenzima Q e a oxidação das porções do grupo Fe-S da NADH-redutase.

                A 2-Tenoiltrofluoroacetona e carboxina e seus derivados bloqueiam especificamente o Complexo II, a succianto-UQ redutase. Antimicina, um antibiótico produzido pelo fungo Streptomyces griseus, inibe a UQ-citocromo c redutase pelo bloqueio da transferência de elétrons entre a bH e a coenzima Q. Mixotiazol inibe o mesmo complexo pela ação do sítio Qp.

                O Complexo IV, a citocromo c oxidase, é especificamente inibida pelo cianeto, azida, a monóxido de carbono. Cianeto e azida ligam-se fracamente à forma férrica do citocromo a3, enquanto monóxido de carbono liga-se apenas à forma ferrosa. As ações inibidoras do cianeto e da azida neste sítio são muito potentes, enquanto a principal toxicidade do monóxido de carbono reside na sua afinidade pelo ferro da hemoglobina. Hereina lies uma importante distinção entre os efeitos venenosos do cianeto e do moxóxido de carbono. Sabendo que os animais (incluindo humanos) carregam muitas moléculas de hemoglobina, eles precisam inalar uma quantidade muito grande de monóxido de carbono para morrer. Estes mesmos organismos, contudo, possuem comparativamente poucas moléculas de citocromo a3. Consequentemente, uma exposição limitada ao cianeto pode ser letal. Uma ação repentina do cianeto atesta para uma constante e imediata necessidade do organismo pela energia suprida pelo transporte de elétrons.

 

Inibidores da ATP sintase incluem a diciclohexilcarbodiimida (DCCD) e oligomicina.

DCCD liga-se covalentemente aos grupos carboxila em domínios hidrofóbicos de proteínas em geral, e a um resíduo de ácido glutâmico da subunidade c de Fo, o proteolipídio que forma o canal de prótons da ATP sintase, em particular. Se a subunidade c é marcada com DCCD, o fluxo de prótons é bloqueado e a atividade da ATP sintase é inibida. Semelhantemente, oligomicina age diretamente na ATP sintase. Pela ligação à uma subunidade de Fo, oligomicina também bloqueia o movimento dos prótons através de Fo.

 

Desacopladores eliminam o acoplamento do transportes de elétrons e da ATP sintase

               Outra importante classe de reagentes que afetam a síntese de ATP, mas de uma maneira que não involve ligação direta a nenhuma das proteínas da cadeia transportadora de elétrons ou a F1Fo - ATPase. Estes agentes são conhecidos como desacopladores, porque eles corrompem o fino acomplamento que existe entre o transporte de elétrons e a ATP sintase. Desacopladores agem pela dissipação do gradiente de prótons através da membrana mitocondrial interna criado pelo sistema de transporte de elétrons. Exemplos típicos incluem o 2,4 - dinitrofenol, dicumarol, e carbonil cianeto-p-trifluorometoxifenil hidrazona (melhor conhecido como fluorocarbonil-cianeto fenilhidrazona ou FCCP).

Estes compostos apresentam duas importantes peculiaridades comuns: caráter hidrofóbico e próton dissociável. Como desacopladores, eles funcionam como carregadores de prótons através da membrana interna. Sua tendência é adquirir prótons na superfície citoplasmática da membrana (onde a concentração de prótons é grande) e carregam os prótons para o lado da matrix, portanto destruindo o gradiente de prótons que acopla o transporte de elétrons e a ATP sintase. Na mitocôndria tratada com desacopladores, o transporte de elétrons continua, e os prótons são levados para for a da membrana interna. Contudo, eles retornam para dentro tão rapidamente via desacopladores que a síntese de ATP não ocorre. Conseqüentemente, a energia liberada no transporte de elétrons é dissipada como calor.

               Ironicamente, certos animais adaptados ao frio, animais estes que ibernam e animais recém-nascidos, geram grande quantidade de calor pelo desacoplamento da fosforilação oxidativa. O tecido adiposo nesses organismos contém tanta mitocôndria que é chamado tecido adiposo marrom pela cor conferida pelas mitocôndrias. A mitocôndria da membrana interna do tecido adiposo marrom contém uma proteína endógena chamada termogenina, ou proteína desacopladora, que cria um canal passivo de prótons pelo qual os prótons fluem do citosol para a matrix.